1997年诺贝尔生理学医学奖揭晓，美国生命科学家普鲁西纳（S.B.Prusiner）因发现朊粒而独享此殊荣。这是自1987年以来10年间第一次，也是40多年来第六位单独获奖者。诺贝尔委员会发表的受奖辞中说：“普鲁西纳在已知的包括细菌、病毒、真菌和寄生虫在内的传染性因子名单上又加进了朊粒。”

    朊粒是一种全新类型的致病因子，最早在羊瘙痒病，后来在人类克罗伊茨菲尔特-雅各布病、库鲁病以及阿尔茨海默病等痴呆性疾病中发现。直至近年因惊恐欧洲的疯牛病才使人们充分了解了这种奇特的病因。追溯一下普鲁西纳25年来持之以恒研究并发现朊粒的过程，对我们科学工作者不无启迪。

    医学作为有众多学科支柱的的应用科学体系，防治疾病的实际需要，始终是推动医学理论向前发展的重要动力。朊粒的发现就是与人类长期以来探索海绵状脑病的病因紧密联系在一起的。

    海绵状脑病是存在于人类和动物界的一类亚急性、进行性、退行性脑病的总称，在人类中具有代表性的有克罗伊茨菲尔特-雅各布病、库鲁病等，在动物中具有代表性的有羊瘙痒病、疯牛病等。这类疾病一般兼有遗传与传染两大特性，其典型病症主要表现为患者个体的中枢神经元死亡所引起的功能性障碍，伴随脑胶质细胞大量增生，市脑组织呈现海绵状病变，并有典型的淀粉样斑块堆积。

    海绵状脑病在动物中最早发现的是羊瘙痒病。羊瘙痒病的发现已有200多年的历史，这是一种绵羊和山羊中枢神经系统的慢性传染病。患病的羊主要表现为兴奋、瘙痒、瘫痪等症状，直至病死。由于羊瘙痒病病原在宿主体内繁缓慢，做一次动物感染的实验往往要用成群的羊，花费几年的时间，并且从感染细胞内分离提纯难度很大，因此，对该病原体的研究工作长期没有取得突破。

    但是科学家还是坚持不懈地从各个角度研究羊瘙痒病病原的本质及其致病规律。例如，20世纪初费迪安（M.Fadyian）提出羊瘙痒病可能是由于肌肉孢子目寄生虫引起的。1939年，屈耶（J.Cuille）等发现羊瘙痒病致病因子能够从病羊传染给其他健康的动物，并且用滤膜过滤后仍然具有传染性，因此他提出该致病因子本质上是一种滤过性病毒。还有其他一些学者，对该致病因子相继提出了是小DNA病毒，在膜内可复制的异常多糖、由多糖包裹的核酸或核蛋白复合物等各种各样的假说。总之，人们都认为引起羊瘙痒病的致病因子是一种不同寻常的病原体，但它到底是什么，一直是一个令人费解的谜团。

    1971年美国植物病毒学家迪纳（T.O.Diener）等人在试图分离马铃薯纺锤形块茎并的病原体时，发现一种致病因子，它只含有RNA，分子量约为10万，迪纳将之称为“类病毒”。后来，人们在研究类病毒的过程中，又发现一种引起苜蓿等植物病毒性疾病的“拟病毒”，其大小为300——400个核苷酸，有高度二级结构的单股共价闭合环状RNA分子，它与“类病毒”相似。于是，人们又一度认为羊瘙痒病病原体可能就是“类病毒”或“拟病毒”。在人们探索羊瘙痒病等疾病的病因历程中，特别值得一提的是英国放射生物学家阿尔珀斯（T.Alpers），他在60年代曾用能破坏DNA和RNA的放射方法处理病羊的感染组织，发现破坏后仍然保留感染性，据此他大胆的推测羊瘙痒病的致病因子没有核酸。可能是一种蛋白质。可惜的是，由于这一假说违背了当时人们普遍认为的病原体需要有自身的DNA或RNA的常识。因此无人能够接受这一观点。

    在以后相当长的一段时期内，大多数研究海绵状脑病的科学家都着力于分离其病原体，但也一无所获。正如美国生物学家马什（R.Marsh）回忆的那样：“直到80年代，我还在寻找病毒，但当我用纯化朊粒的方法纯化感染因子时，我得到了比以前用其他方法得到的更具感染性的东西”。

    海绵状脑病在人类中最具有代表性的是克罗伊茨菲尔特-雅各布病。1920年克罗伊茨菲尔特（Creutzfeldt）首先报道了该病，次年雅各布（Jakob）以“痉挛性假性硬化病”为题对该病作了描述。为纪念他们两人的发现，后人将此病称为“克罗伊茨菲尔特-雅各布病”。此病多以老年人为主，常由视力减退为首发病状，继而出现进行性痴呆、机体挛样抽搐、舞蹈、手足徐动、震颤等症状。当时对比此病的病因不能明确，推测可能于病毒感染有关。1957年，美国医学博士、马里兰州贝塞斯达国立神经病和中风研究所研究员盖达塞克（D.C.Gajdusek）首先在巴布亚新几内亚东部高原福雷地区土著居民中，发现一种医学史上从未记载过的致命性神经系统综合症（库鲁病），按当地语言称为“Kuru”（意思为因海怕而震颤）。这种病的发病初期，患者抑制不住地震颤发抖、精神错乱，不时发出阵阵痛苦而可怕的“笑声”，最终因全身瘫痪而死亡。整个病程很短，从发病到死亡通常为3——9个月，最长不超过12个月，其病理改变酷似1920年发现的克罗伊茨菲尔特-雅各布病，不过当时发现的病例多发生于生育年龄的妇女和15岁以下的儿童。

    盖达塞克发现当时那些土著民族有一奇特的宗教习俗，即妇女和儿童都食用已故亲人的内脏和脑组织，这种文化现象正好和发病病例的人群分布相一致。1965年，盖达塞克用库鲁病患者的脑组织悬液接种到大猩猩脑内，大约20个月之后，大猩猩出现了和库鲁病人一样的症状，初步证实库鲁病是一种由感染性的致病因子引起的疾病。在进一步的临床、病理及流行病学研究之后，盖达塞克发现库鲁病的病原体是一种完全不同于人类以往已知的一切病原体的致病因子，他不具有DNA和RNA，即使在电子显微镜下也看不见病毒颗粒，只能见到浆质膜，见不到衣壳和髓核。这种病原体和病毒感染也有显著差异，潜伏期特别长，无炎症反应，对任何药物都无反应，病程不能自然缓解。盖达塞克以这种病原体发病极慢的特点，取名为“慢病毒”。盖达塞克因在医学史上第一个发现了人类疾病（库鲁病）的病因和“慢病毒”，而获得了1976年诺贝尔生理学医学奖。

    循着盖达塞克的求索之路，美国加利福利亚大学金山分校医学院的神经病学家、病毒学家和生物学家普鲁西纳终于发现了朊粒，并因此获得了1997年若贝尔生理学医学奖。

    普鲁西纳1942年5月28日出生于美国艾奥瓦州首府得梅因市。1968年，他在宾夕法尼亚大学获得医学博士学位后，曾在NIH心肺研究所做博士后研究。1972年，当他还是一名青年住院医生的时候，曾眼睁睁地目睹了一位60岁的女病人痛苦地死于克罗伊茨菲尔特-雅各布病引起的痴呆症。这种病起病缓慢，开始出现记忆减退及头痛，以后迅速表现为计算、理解、判断力减退，精神衰退，人格障碍，定向力障碍，最终变成痴呆，并有共济失调和四肢肌肉的阵挛抽搐。因此，普鲁西纳当时称此病为“罕见的痉挛性假性硬化症”。他深入研究证实，这种疾病为脑皮质纹状体变性引起，导致神经细胞变性为海绵样物质，此病也因此又称为亚急性海绵状脑病。以后又发现了一类中青年人多发的克罗伊茨菲尔特-雅各布病，被认为是吃了疯牛病牛肉引起的。普鲁西纳认为，中枢神经系统是医学中最后一块伟大的前沿。为了彻底阐明克罗伊茨菲尔特-雅各布病的病因，并找到有效的治疗方法，他开始查阅大量与该病有关的文献资料，踏上了一条探索该病传染因子的漫长历程。

    1974年，普鲁西纳在医学院建立了一个神经病基础实验室。他曾通过实验将克罗伊茨菲尔特-雅各布病患者的脑组织种于黑猩猩，经过一年多的潜伏期，黑醒醒终于发病，并于两年后病死。尸体发现其脑部病理改变与人相似。克罗伊茨菲尔特-雅各布病的转染因子究竟是什么呢？这个问题一直盘旋在普鲁西纳的脑海之中。

    1976年，盖达塞克由于对库鲁病及其致病因子——“慢病毒”的研究，而获得了诺贝尔生理学医学奖，这对普鲁西纳的工作产生了深刻的影响。他考虑到克罗伊茨菲尔特-雅各布病原很可能与库鲁病的病原相同，都是一种“慢病毒”。于是，他虚心地向周围的同事请教关于“慢病毒”的知识，但别人能告诉他的内容并不多，这是因为盖达塞克在库鲁病问题上的贡献，是在于发现了一种潜伏期很长的置人于死地的脑病的病因，至于引起这种脑病的病因——“慢病毒”的本质及其致病机理，还是未解之谜。可见，普鲁西纳当时的科研思路并没有超出盖达塞克关于“慢病毒”的范围。他认为，克罗伊茨菲尔特-雅各布病是由“海绵状脑病传递因子”传递的“慢病毒”感染性疾病。然而，他一直未能把这种具有传染性的病原体分离出来。其中一个主要障碍在于这种病的病情发展缓慢，需数月甚至十几年才能看到病症。而传统的分离病原体的方法，必须以检测分离物的致病情况为基础。

    后来真正导致普鲁西纳发现朊粒的，是因为改用了羊瘙痒病作为研究对象而取得突破的。他在研究中发现羊瘙痒病的致病因子是一种既不同于普通病毒，也不同于“类病毒”的特殊病原体，具有许多独特之处。例如，已知DNA、RNA极易被特异性的核酸酶破坏，导致活性丧失甚至核酸链降解，然而对羊瘙痒病原体食用多种核酸酶处理，均不能降低其感染里，人们甚至怀疑羊瘙痒病病原体为蛋白质内紧裹着极少量核酸，于是有用补骨脂类药物加以处理，这种药物能穿过病毒的外壳，在紫外线辐射下与核酸形成共价键的双聚化合物，从而阻碍核酸的复制，但是专一与核酸发生作用的补骨脂类药物仍不能灭活羊瘙痒病病原体。羟胺一般能很容易修饰核酸的结构，在ph值中性时很易灭活小RNA病毒（如脊髓灰质炎病毒），他能使许多动物植物病毒和噬菌体活性失活，但是羟胺浓度虽然高达0.5mol/L，也不能改变羊瘙痒病病原的感染力。

    正二价Zn离子能将RNA完全降解为单核苷酸，也能在相当程度上降解DNA，但在相同条件下却不能使羊瘙痒病病原体丧失感染活力。此外，羊瘙痒病病原体还对多种物理灭活因素表现出惊人的抗性，核酸易受到紫外线辐射、电离辐射、超声能等因素破坏，而羊瘙痒病病原体则对它们具有非凡的耐受力。总之，用多种破坏核酸的药物或因素处理，寻找羊瘙痒病病原体是否含有核酸，结果均属阴性。相反，如果使用影响蛋白质的药物或因素（如蛋白酶，化学蚀变剂、蛋白质变性剂等）处理羊瘙痒病病原体，均能减弱或灭活该病原体的感染能力。普鲁西纳的研究结果指出，羊瘙痒病病原单个粒子的分子量为50000或更小。这说明该病原比迄今已知最小的感染颗粒“类病毒”还要小。根据计算，如果分子量为50000的羊瘙痒病病原体呈球形的话，则颗粒直径应为4——6纳米，保护性蛋白外壳厚度不可能大于1纳米，核心应为14.1立方纳米左右，该容量不可能大于12个核苷酸的聚合物。根据3:1编码法则，如此小的核酸不可能编码由十几个氨基酸组成的蛋白质。

    普鲁西纳的研究工作从分离羊瘙痒病的病原体开始，一切凭着观察和试验，通过终点滴定法来探索使正常得病的最适稀释度。普鲁西纳改进了滴定法，只需要检测4只动物60天时间就可以达到60只动物花一年时间的效果。同时他采用分离技术而使得样品的富集浓度提高了30倍。后来又发现仓鼠大脑的病因浓度比小鼠脾脏高出100倍，这一重大转折便使病原体提纯工作加快了速度。普鲁西纳分别在病原提取物中加入蛋白酶、氨基酸化学修饰剂、蛋白质变性剂、核酸核苷酸修饰剂等物质，进一步发现这种病原体只对蛋白质变性剂等敏感，而对核酸变性剂等有耐受力，从而证明该病原体是一种分子量在27000——3000的蛋白质因子，无核酸成分，具有传染性。

    根据大量的实验结果，普鲁西纳大胆地认为，人类的克罗伊茨菲尔特-雅各布病毒与羊瘙痒病类似，同属于海绵状脑病，是同一种病原体所导致。这种病原体是蛋白质。为了把它与细菌、真菌、病毒及其他已知病原体区分开来，他将这种蛋白质致病因子定名为prion（朊粒）。

    经过十几年锲而不舍的辛苦耕耘，普鲁西纳终于看清了这种神秘的致病因子朊粒的全貌。这种致病因子，既能传染又能遗传，它能够通过进食病体的脑部等途径传染，又能通过遗传传代。同时他还进一步证明朊粒的基因位于宿主细胞的染色体上，在正常情况下，编码产生的蛋白质并不致病，只是在基因突变和感染外来朊粒，使该蛋白质构型改变，才会患病。朊粒的发现及其微观机制的阐明，不仅使人类的疾病病原谱得以修订改写，在细菌、病毒、真菌和寄生虫之后，又增添了一种全新类型的病原体——朊粒。

    朊粒的发现纠正了人们长期以来信奉的一个错误的观念，即认为遗传物质的基础是核酸（主要是DNA，在有些病毒中也可以是RNA），遗传信息流的基本方向是DNA→RNA→蛋白质，也就是说，蛋白质是在核酸所携带的遗传信息指导下合成的。按照这一经典法则，通常观点认为：传染性疾病是由细菌等微生物引起的，这些都是有生命的致病因子，他们都有自身的核酸编码的遗传指令；即使像病毒，虽然本省没有细胞结构，必须进入到宿主细胞中才能繁殖，但是最低限度也要求每种病毒必须有自己特有的核酸，只有具有这种特有的核酸，才能在寄主细胞内指导合成病毒自己特有的核酸和蛋白质，病毒才能繁殖。而现在，一种不含核酸的蛋白质分子居然在倾入细胞后，也能大量复制自己，并引起疾病，这无疑是超出了常理的，必然会引起学术界极大的反响和广泛的关注。

    事实证明，朊粒是由动物细胞的正常基因编码的，在人类位于第20号染色体短臂，基因称为pm-p。虽然迄今为止所得到的实验结果表明，没有“逆”中心法则的蛋白质合成，但是，在朊粒研究过程中揭示出来的一些现象，使人们对蛋白质与蛋白质之间的大分子相互作用并由此引起的高级结构构象的改变，大分子性质的变化乃至病理状况的出现，有了新的认识，从而为人们打开了分子生物学的一个崭新研究领域。

    在实际应用方面，朊粒的发现揭示了许多疑难杂症的发病机制，从而为防治这些疾病开辟了新的道路。原来，自人类诞生之日起，伴生于体内的朊粒一直是造成自身众多疑难疾病的重要原因。普鲁西纳的研究已经肯定，朊粒是阿尔茨海默病、克罗伊茨菲尔特-雅各布病、库鲁病等疾病的病原体。据第13届国际阿尔茨海默病研讨会在1997年10月1日预测，全世界阿尔茨海默病患者到2010年将有1.2亿，到2030年将达1.6亿。研究业已证明，阿尔茨海默病就是由于朊粒发生结构改变导致大脑中形成有害物质沉淀造成的。

    20世纪60年代前，巴布亚新几内亚的福雷人曾因进食人脑的陋习患库鲁病。90年代后，一个类似库鲁病的幽灵困扰着欧洲，这就是因习食半生的牛肉而引发的疯牛病。那么疯牛病究竟是怎样产生的呢？普鲁西纳即时、准确地回答了这个震惊世界的医学难题。疯牛病最早于1985年在英国发现，是由于用死于羊瘙痒病的养制成的饲料添加剂喂牛而传染给牛的。但是，由于这种病的潜伏期长，直到1992年才出现疯牛病的爆发高峰期。普鲁西纳指出：羊瘙痒病和疯牛病都是由朊粒引起的。那么人是否会感染上疯牛病呢？这位发现朊粒的先驱斩钉截铁地回答：能！他认为，克罗伊茨菲尔特-雅各布病就是人患的类似于疯牛病的一种脑病，发病率为100万分之一。这种与朊粒相关的疾病有遗传、传染或自行发生等表现形式：10%——15%的病例是有朊粒基因突变引起的，极少是由染色体引起的。85%——90%的病例是自行发生的。他还指出，引起疯牛病的朊粒与引起克罗伊茨菲尔特-雅各布病的朊粒十分相似，前者实际上是后者的一个新变种，从而表现出类似克罗伊茨菲尔特-雅各布病的症状，主要是精神压抑、共济失调及四只肌肉阵挛样抽搐。

    目前已知的人与动物的可能由朊粒引起的疾病，尚有帕金森症、多发性硬化、类风湿关节炎、红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化及某些肿瘤等。

    因为普鲁西纳在朊粒研究方面的卓越贡献，独享了1997年度的诺贝尔生理学医学奖。自1979年起，在不到20年的时间里，普鲁西纳发表了有关朊粒方面的文章240余篇，可以想象他为此付出的辛勤劳动。正是他们不懈的努力，才使得人类攻克各种疾病及不治之症成为可能。